무함마드가 가장 아꼈던 아내로 거론되는 여성은 아이샤 빈트 아부 바크르(아부 바크르의 딸)로 6세 때 무함마드와 약혼했다. 이 약혼은 아이샤의 아버지가 주선한 것으로, 그가 딸과 함께 메카의 우상숭배자들이 가하는 박해를 피해 잠시 에티오피아로 피신했다가 돌아온 후의 일이었다.

   무함마드와 아이샤는 결혼 전에 몇 년 동안 약혼 상태를 유지하다가 아이샤가 9세 때(당시 무함마드는 52세) 결혼식을 올렸다. 많은 무슬림이 어린 신부와의 이 결혼을 매우 부끄럽게 생각한다(그런 사실을 아예 모르는 경우가 많다). 어떤 이는 이런 사실을 알고서 이슬람을 떠나는 일도 있었다. 여러 자료에 따르면, 결혼하고서도 아이샤는 여전히 장난감을 가지고 놀았고, 무함마드도 함께 놀아 주었다고 한다. 아이샤는 처녀로 남은 유일한 신부였기에 무함마드의 상속자를 낳을 수가 없었으므로 평생 자녀 없이 살았다. ‘아이샤’라는 뜻은 ‘살아 있는 여인’이며, ‘아이샤흐’, ‘아예샤’로 조금씩 달리 쓰기도 한다.

   아이샤의 지위를 놓고 상반된 견해를 보인다. 아이샤는 무함마드의 다른 아내들, 특히 첫 번째 아내 카디자를 질투했다고 한다. 카디자는 무함마드와 아이샤가 약혼하기 전에 사망했다. 수니파 무슬림은 아이샤를 매우 중요하게 여겨, 그를 무함마드의 총애를 받는 아내이자 당대 최고의 여인으로 받든다. 반면 시아파 무슬림은 부정적 관점으로 본다. 이는 무함마드의 손자인 후세인과 그 아버지 알리의 죽음을 초래한 첫 번째 이슬람 내전 기간에 아이샤가 한 일 때문이다. 시아파 이슬람은 후세인과 알리의 죽음을 둘러싼 여러 사건의 중요한 원인을 이일에 두고 있다.

   아이샤는 초기 이슬람 최고 권력자 중 하나였다. 무함마드에 관한 신성한 전통(하디스)의 전수자로 유명했다. 임종할 때 무함마드는 18세였던 아이샤와 마지막을 함께했고, 그의 무릎에 머리를 얹고서 죽음을 맞이했다. 아이샤는 남은 일생을 결혼하지 않은 채 지냈다(꾸란 33:53). 아이샤는 주후 678년 라마단 금식월 기간에 65세의 나이로 사망했다.